Действительный тайный советник. Из дворянского рода, ведущего происхождение от Данилы Яновича Шишко, который в 1448 выехал из Польши на службу к вел.кн. московскому Василию II. Сын камер-юнкера Павла Сергеевича Шишкина (1786-1850), в 1833-1836 Рыбинского уездного предводителя дворянства, от брака с Прасковьей Николаевной Барановой (1792—1880), дочерью сенатора, почетного опекуна, Московского губернатора (1804-1806), тайного советника Н.И. Баранова. Родился в Ярославле (в некоторых источниках указывается как год рождения 1827). В 1841 поступил в Императорский Александровский лицей в С.-Петербурге, откуда «по желанию родителя» был отчислен в 1845. 13.06.1847 начал службу в канцелярии Ярославского губернатора, где в 1849 назначен младшим, а в 1852 - старшим чиновником.
В апреле 1853 перешел в Азиатский департамент МИД, где последовательно занимал должности старшего помощника столоначальника и младшего столоначальника. В 1857 назначен состоять при российском посольстве в Париже. С 1859 секретарь при российском генеральном консульстве в Бухаресте. С 22.06 по 28.10.1860 был управляющим консульством в Яссах. 8.03.1861 назначен российским консулом в Адрианополе. В инструкции от 24.03.1861 Шишкину рекомендовалось не подавать преувеличенных надежд местным «вождям христиан» по поводу поддержки Россией их возможного выступления против османов, но и не следовало внушать имнедоверия или неприязни к России. В своей деятельности Шишкин стремился оградить православных жителей Адрианопольского пашалыка, в основном болгар, от притеснений со стороны турецких властей - вплоть до организации «перемещения» части болгарского населения на территорию Российской империи. В то же время считал разумным не форсировать эмиграцию болгар из Турции, добиваясь прежде всего улучшения их положения внутри Османской империи, поскольку болгары воспринимались С.-Петербургом как опора российского влияния на Балканах и их отток оттуда был невыгоден России. Шишкин настаивал на выработке официальной договоренности с турецким правительством о непрепятствовании со стороны Порты переселению болгар. В итоге, как говорилсь в телеграмме, напрпавленной посланником России в Констинополе А.Б. Лобановым-Ростовским Шишкину 5.03.1862, генерал-губернатор Адрианопольского пашалыка Мехмед-паша, боясь массового оттока болгар, «употребил все старание для улучшения их положения, рассрочив им уплату податей и частных долгов, дав им хлеба на прокормление и обсеменение полей», и выразил готовность и далее провести меры во благо местного населения. За успехи на посту консула и усилия по организации взаимодействия между консульством и российским посольством в Константинополе Шишкин по ходатайству министра иностранных дел А.М. Горчакова 4.05.1862 был награждён «вне существующих правил» орденом Св. Станислава 2-й степ. с императорской короной.
8.08.1863 назначен генеральным консулом в Белграде, где пробыл 12 лет. Главной задачей, которую поставило правительство перед Шишкиным, направляя его в Белград, было удержать сербское правительство от войны против Турции. Как указывалось в инструкции, «вы могли убедиться, что Императорское министерство столько же опасается нарушения спокойствия в христианских областях Турции, сколько желает продолжения мирных отношений между Сербией и Портою». Поводом для опасений служило нарастание напряженности на сербо-турецкой границе. Столкновение между Белградом и Константинополем грозило перерасти в крупный военный конфликт и лишить устойчивости обстановку на Балканах, вопреки интересам России. Слабость ее экономики, неподготовленность к «силовому» пересмотру результатов Парижского мирного договора 1856 и вместе с тем активизация российской политики на среднеазиатском направлении не позволяли С.-Петербургу отходить от того уравновешенного курса в отношениях с европейскими державами, который проводил А.М. Горчаков и который обеспечивал России мирную передышку. В Сербии российской дипломатии пришлось вступить в соперничество с внешнеполитическими ведомствами Англии, Франции, Австрии и Турции. Из донесений Шишкина 1863-1866 следовало, что каждая из названных стран тем или иным путем подталкивала сербского князя Михаила Обреновича к войне с Портой. В уверенности, что Турция одержит победу, Англия и Франция надеялись на ликвидацию автономии княжества, замену неудобных для них Обреновичей династией Карагеоргиевичей и восстановление полного контроля Порты над Сербией. Поражение Белграда позволило бы Лондону и Парижу вести в Сербии двойную игру. Идея Шишкина о сближении Сербии с христианским населением Балкан нашла отклик в Петербурге. В ноябре 1867 не без помощи России был подписан договор о союзе между Сербией и Грецией. 4.05.1868 Шишкину было присвоено звание российского дипломатического агента и генерального консула. 28.03.1871 произведён в действительные статские советники.
В 1875—1880 чрезвычайный посланник и полномочный министр при Северо-Американских Штатах. При назначении Шишкин получил указание Горчакова добиваться сближения с США по соображениям «большой политики», особенно в делах Дальнего Востока. По прибытии в Соединенные Штаты он первое время занимался организацией российской экспозиции на Всемирной выставке в Филадельфии, приуроченной к столетию провозглашения независимости США. В результате российская экспозиция была второй по величине после английской и произвела настоящую сенсацию. Шишкин также содействовал успеху миссии Д.И. Менделеева, который не только представлял на выставке свои изобретения, но и изучал в США нефтяное дело. Он также обеспечивал дипломатическую поддержку третьей Американской экспедиции русского флота, решение о проведении которой было принято 8.10.1876, в канун русско-турецкой войны. Содействовал постройке современных крейсеров для России в 1878-1879 и оказанию помощи участникам арктической экспедиции Д.В. Де Лонга, корабль которой "Жаннетта" вмёрз в лёд у Новосибирских островов, а затем затонул.
В 1880—1884 чрезвычайный посланник и полномочный министр в Греции. 28.03.1882 произведён в тайные советники. В 1884—1891 чрезвычайный посланник и полномочный министр при дворе короля Швеции и Норвегии. Шишкин уделял значительное внимание развитию экономических связей, тщательно изучал внутриполитическую ситуацию. По свидетельству В.Н. Ламздорфа, министр Н.К. Гирс, крайне недовольный директором Азиатского департамента И.А. Зиновьевым, хотел отправить его «отдохнуть и освежиться в Стокгольм», а на его место «для пользы министерства» пригласить Шишкина. Однако в связи с появившимися опасениями, что шведский король Оскар состоит в тайных союзных соглашениях с Берлином, решено было оставить Шишкина, опытного дипломата, в Стокгольме.
В 1891—1897 товарищ министра иностранных дел. В этом качестве Шишкин занимался прежде всего внутренними, административными делами и лишь частично участвовал в выработке внешнеполитических решений. По указанию Александра III, Гирс не спешил раскрывать Шишкину подробности секретных русско-французских переговоров. Это серьезно затруднило его работу, приведя к тому, что на первых порах в ряде проблем, прежде всего европейской политики, Шишкин мог разбираться лишь «наполовину». Частые недомогания Гирса при недостаточной осведомлённости товарища министра зачастую становились причиной сбоев в работе центрального аппарата министерства. 7.12.1894, говоря о возможности передать временное управление Шишкину в связи с очередной болезнью Гирса, Ламздорф заметил в своем дневнике: «Это как раз то, что нужно сделать для наведения некоторого порядка и налаживания более или менее нормального хода дел. Бедного Шишкина держат в стороне; у нас установился режим полной анархии». И всё же, работая нередко по 16 часов в сутки, Шишкин удачно справлялся со своими обязанностями и был на хорошем счету у императора. Выступал за максимальное сохранение для России возможности дипломатического маневра между Германией и Францией.
С января по март 1895, после смерти Гирса, временно управлял Министерством иностранных дел. «Временное управление министерством было поручено товарищу Гирса — Шишкину,— писал С.Ю. Витте,— очень почтенному и прекрасному человеку, но человеку более нежели недалекому и по наружности весьма не представительному. Он из себя представлял такую личность, что ни у кого не могло явиться сомнения в том, что он будет управлять министерством самое короткое время. И действительно, в самое непродолжительное время, через несколько недель, министром иностранных дел был назначен князь Лобанов-Ростовский, наш посол в Вене». Шишкин вынужден был уделить первостепенное внимание ситуации на Дальнем Востоке. В это время российское правительство было обеспокоено политикой Японии, победившей Китай в войне 1894-1895 и готовившейся предъявить Пекину условия мирного договора. Опасаясь усиления позиций Японии в Корее, российское правительство вынашивало намерение оккупировать острова Коджедо для обеспечения свободного прохода в корейском проливе своих судов. Не желая в будущем столкновений с Японией, Шишкин считал разумным по возможности воздерживаться на Дальнем Востоке от «агрессивных» шагов. В этом он продолжал линию, намеченную Гирсом. 20.01.1895 Шишкин заявил, что «нам не следовало бы занимать каких-либо территорий, дабы тем показать, что мы не преследуем на тихоокеанском побережье никаких агрессивных целей, и через то сохранить прежние дружественные отношения как с Японией, так и с другими заинтересованными державами». Отвечая управляющему Морским министерством Н.М. Чихачёву, говорившему об угрозе интересам России, Шишкин заметил: «Более всего наши интересы были бы задеты, если бы Япония завладела Кореею». Когда в апреле 1895 между Китаем и Японией был заключен Симоносекский мирный договор, обеспечивавший Японии легкий захват Кореи, Россия организовала совместный с Францией и Германией демарш, требуя отказаться от захвата Ляодунского полуострова, что было предусмотрено договором. В результате Япония вынуждена была воздержаться от выполнения ряда его условий, а в ноябре 1895 вернула Китаю Ляодунский полуостров.
С марта 1896 статс-секретарь Е.И.В. С августа 1896 по январь 1897, после смерти министра А.Б. Лобанова-Ростовского, вновь управлял Министерством иностранных дел. В январе 1897 назначен членом Государственного совета. Удостоен российских орденов, включая Св. Анны 2-й степ. с имп. короной (1865), Св. Владимира 3-й степ. (1869), Св. Станислава 1-й степ. (1873), Св. Анны 1-й степ. (1878), Св. Владимира 2-й степ. (13.04.1886), Белого Орла (1.04.1890) и Св. Александра Невского (30.08.1893) включительно, а также иностранных орденов Льва и Солнца 2-й степ. (Персия, 1857), Меджидие 4-й степ. (Османская империя, 1859), Кн. Даниила I 2-й (1869) и 1-й степ. (Черногория, 1875), Спасителя большого креста (Греция, 15.03.1884), Полярной звезды 1-й степ. (Швеция, 26.06.1889), Св. Олафа большого креста (Норвегия, 9.03.1891), Восходящего Солнца 1-й степ. (Япония, 19.11.1891), Такова 1-й степ. (Сербия, 3.03.1892), Золотой Звезды с бриллиантами (Бухара, 16.04.1893), Св. Александра 1-й степ. (Болгария, 1.05.1896), Красного орла с бриллиантами (Пруссия, 25.08.1896), Пия IX большого креста (Ватикан, 7.09.1896), Почётного легиона большого креста (Франция, 19.09.1896), Св. Карла большого креста (Монако, 20.09.1896). Имел бронзовую медаль в память войны 1853-1856 и знак Красного Креста. Имение (на 1883) - 263 десятины земли в Ярославской губернии. Матери принадлежали 550 десятин земли в Калужской и 669 десятин в Ярославской губерниях и каменный дом в Ярославле. Скончался на 72-м году жизни. Похоронен на кладбище подворья Пятигорского Богородицкого женского монастыря в Гатчине.
От брака с княжной Варварой Николаевной Шаховской (1835-1910), дочерью князя Н.П. Шаховского, имел детей: Николая Николаевича (1867-?), морского офицера; Виктора Николаевича (1869-?), статского советника, вице-консула в Амстердаме, консула в Мемеле (1911-1912); Агафоклею Николаевну (1873-?), фрейлину.
