Барон (с 30.05.1710 с перерывом в 1723-1725), действительный тайный советник (с 28.01.1734). Внук смоленского купца-еврея Шапиро, получившего в 1654 при крещении имя Павел, сын переводчика Посольского приказа Павла Павловича Шафирова. Отец Шафирова Павел Филиппович был привезён в Москву, где благодаря знанию иностранных языков взят на службу в Посольский приказ. Царь Фёдор Алексеевич даровал ему дворянство.
Родился в Смоленске. Получил разностороннее образование, изучил французский, немецкий, польский, голландский языки, латынь, а впоследствии - и итальянский язык. Разносторонние знания Шафирова и его умение вести дипломатические переговоры были замечены Петром I, который определил его в 1691 переводчиком в Посольский приказ. Шафиров занимался переводом не только официальных бумаг, но и книг по разным отраслям знания. Сопровождал Петра I во время Великого посольства в Западную Европу, где обратил на себя внимание Ф.А. Головина. Пётр I начал выдвигать Шафирова, давал ему ответственные поручения и сделал одним из своих помощников. Участвовал в подготовке соглашений с рядом стран, в переговорах 1699 в Москве. В 1701 Шафиров принимал деятельное участие в заключении договора между Россией и Польшей о совместных действиях против Швеции. С 1703 тайный секретарь канцлера Головина. Сопровождал Петра I в его постоянных поездках и походах, состоял при его канцелярии С 1706 управлял Посольским приказом, в отсутствие царя вёл переговоры с иностранными послами во время Северной войны. В 1708 участвовал в следствии над В.Л. Кочубеем и И.И. Искрой по поводу их доноса об измене гетмана И.С. Мазепы. Находился при Петре I во время Полтавской битвы. 16.06.1709 был пожалован в тайные советники и произведён в вице-канцлеры. В 1710, в день рождения Петра I, Шафиров был пожалован российским бароном. Имея звание генерал-почтмейстера, с 1709 руководил почтовым ведомством.
В 1710 Шафиров заключил договор с герцогом Курляндским Фридрихом-Вильгельмом о браке его с племянницей Петра I великой княжной Анной Ивановной. Согласно этому договору, Курляндии было обещано возвращение завоеванных у нее земель, вместе с тем Россия получала протекторат над герцогством, облегчивший впоследствии его присоединение к России. 29.05.1711 при помощи Шафирова был возобновлен союзный договор с Августом Польским о совместных действиях против шведов в Померании. В 1711, во время неудачного Прутского похода против турецкой армии, Шафиров был послан для переговоров о мире в Турцию, где провёл в общей сложности около 3 лет. Действуя хитростью и подкупами, Шафиров добился сравнительно лёгких условий мира: Россия уступила Турции только Азов и обязалась уничтожить укрепления в Таганроге, Каменном Затоне и Новобогородицком
городке. Только в январе 1714 Шафиров вернулся в Москву, где получил полное одобрение своих действий по заключению мира.
20.07.1715 подписал в С.-Петербурге конвенцию с Данией о посылке русских войск в Померанию. В январе 1716 отправился вместе с Петром I за границу. Во время путешествия Шафиров вёл переговоры с представителями герцога Мекленбург-Шверинского Карла Леопольда о его женитьбе на царевне Екатерине Ивановне. В марте 1716 в Гданьске Шафиров участвовал в переговорах, имевших целью достижение компромисса между Августом II и выступавшей против него Тарногродской конфедерацией. 7.05.1717 Шафиров вместе с Петром прибыл в Париж, где принял участие в переговорах о заключении союзного договора с Францией. 15.08.1717 в Амстердаме Шафиров вместе с Г.И. Головкиным и Б.И. Куракиным подписал союзный договор с Францией и Пруссией. В конце 1717 Шафиров вступил в переписку с шведским министром Герцем об условиях мира и перспективах сближения России и Швеции, что привело вскоре к организации официальных переговоров на Аландском конгрессе 1718-1719. С 15.12.1717 - вице-президент Коллегии иностранных дел.
В 1719 он был награждён орденом Св. Андрея Первозванного. В 1722 произведён в сенаторы. Шафиров не был чужд интриг и всевозможных столкновений при дворе, в 1721 начались его ссоры с А.Д. Меншиковым, одной из причин которых были столкновения интересов на Белом море (Шафиров, как и Меншиков, держал на Белом море громадные и очень прибыльные промыслы моржового, китового и трескового жира). Злоупотребления обоих были раскрыты, и промыслы переданы купцу Евреинову. Однако столкновения между Шафировым и Меншиковым продолжались. Формально Шафиров оказался в опале из-за грубого нарушения петровского постановления о поведении чиновников в присутственном месте: в 1722 вступил в острый конфликт с обер-прокурором Сената Г.Г. Скорняковым-Писаревым и между ними произошёл громкий публичный скандал в Сенате. В января 1723 Шафиров по доносу был обвинен в казнокрадстве и предан уголовному суду; приговорен к лишению всего имущества и смертной казни. Приговор был утвержден государем, и казнь назначена на 15.02.1723; уже на эшафоте кабинет-министр А.В. Макаров объявил помилование; смертная казнь была заменена пожизненной ссылкой в Сибирь (реально до смерти Петра I жил в Новгороде). В конфискованном доме Шафирова на Санкт-Петербургской стороне разместилась Академия наук, 27.12.1725 прошло собрание Академии. Около 500 книг из библиотеки Шафирова вместе с имевшимися у него старыми рукописями составили основу академического книжного собрания.
В 1726 императрица Екатерина I разрешила Шафирову вернуться в столицу. Он был восстановлен во всех званиях. Вскоре вице-канцлер А.И. Остерман устроил Шафирову новое назначение: по приговору Верховного тайного совета ему было предписано ехать в Архангельск для устройства там китоловной компании (что фактически являлось почётной ссылкой). Смерть Екатерины I и вступление на престол Петра II вновь изменили положение Шафирова: доехавший по пути в Архангельск только до Москвы Шафиров стал бывать у бабки Петра II инокини Елены, надеясь на её покровительство. Однако в Санкт-Петербурге были ещё сильны противники Шафирова - А.И. Остерман и Г.И. Головкин. Шафирову было приказано ехать в Архангельск. Чтобы избежать этого, ему пришлось подать прошение об отставке по болезни.
При имп. Анне Ивановне Шафиров вновь возвратился на службу. В 1730 он был назначен полномочным министром в Персии, где 21.01.1732 заключил Рештский договор с персидским шахом. В 1732 вернулся в С.-Петербург. В 1733 Шафиров назначен президентом Коммерц-коллегии, 31.08.1733 - сенатором. В 1734 Шафиров участвовал в подписании англо-русского торгового договора. В 1737 он был одним из уполномоченных на безрезультатно окончившемся Немировском конгрессе, обсуждавшем условия мира между Россией и Австрией с одной стороны и Турцией - с другой. Скончался в С.-Петербурге.
Кроме своей государственной и дипломатической деятельности, Шафиров известен и как писатель. По повелению Петра I в 1722 он написал историческое сочинение - «Рассуждения о причинах Свейской войны». В 1717 Шафиров вместе с П А. Толстым, а позже и с Ф.М. Апраксиным пытался завести в России фабрику по производству шёлка, на что получил одобрение и поддержку Петра I (особый указ 1717 запрещал ввоз в Россию шёлковых изделий, кроме персидских и китайских; разрешалась беспошлинная продажа изделий фабрики в течение 50 лет). В 1721 фабрика прекратила существование, однако неудача не повлияла на отношение Петра I к Шафирову.
По словам Д.Н. Бантыш-Каменского, «хотя он был малого роста, чрезвычайной толщины и едва передвигал ноги, но соединял ловкость в поступках с великою приятностию в лице... Остерман, хитрейший министр того времени, находил в нём опасного для себя соперника».
Был женат на Анне Степановне (Самойловне) Копьевой и имел 5 дочерей и сына. Посредством браков дочерей Шафиров породнился со знатнейшими аристократическими родами. Баронесса Анна Петровна вышла замуж за князя А.М. Гагарина (сына казнённого Петром I первого Сибирского губернатора князя М.П. Гагарина); баронесса Марфа Петровна (1697-1762) - за тайного советника князя С.Г. Долгорукова; баронесса Наталья Петровна (1698-1728) - за флота капитана-лейтенанта А.Ф. Головина (сына генерал-фельдмаршала); баронесса Екатерина Петровна - за шталмейстера князя В.П. Хованского (внука казнённого при царевне Софье Алексеевне боярина кн. И.А. Хованского); баронесса Мария Петровна - за сенатора М.М. Салтыкова.
Сын Шафирова барон Исай Петрович (1699-1756) с 1725 служил в Герольдмейстерской конторе, с 1734 советник Вотчинной коллегии, с 1737 служил в Камер-коллегии; с 1741 статский советник. За пристрастие к спиртным напиткам и карточной игре несколько лет содержался, по повелению имп. Елизаветы Петровны, в Московском Донском монастыре. По отзывам, «тучностию своею превосходил отца». Был женат на дочери А.П. Измайлова.