Тайный советник, генерал-поручик (не позднее 1769). Сын генерал-аншефа Василия Фёдоровича Салтыкова (1675-1751) и княжны Марии Алексеевны Голицыной. В раннем детстве записан в лейб-гвардии Преображенский полк, с 1730/1731 числился в полку Конной гвардии в чинах корнета (до 1742) и ротмистра (1742–1743), что позволило Салтыкову 17.08.1743 быть причисленным ко двору вел. кн. Петра Фёдоровича (будущего императора Петра III). Камер-юнкер «полковничьего ранга» (до 5.09.1751), камергер в ранге бригадира при великокняжеском дворе. Возвышению Салтыкова способствовало и то, что его мать, благодаря своей популярности в гвардейских полках, оказала услугу имп. Елизавете Петровне при её вступлении на престол и пользовалась поэтому её особенной милостью.
Отличался притягательной наружностью, умел располагать к себе собеседника, был способен на авантюрные поступки. Масон. «Он был прекрасен, как день, — писала Екатерина II, — и, конечно, никто не мог с ним равняться даже при большом дворе, не говоря уже про наш. Он был довольно умён и обладал тою прелестью обращения, теми мягкими манерами, какие приобретаются жизнью в большом свете, особенно при дворе. В 1752 ему было 26 лет. Вообще, и по рождению, и по многим другим качествам, это была выдающаяся личность. У него были недостатки, но он умел скрывать их; величайшие его недостатки заключались в склонности к интриге и в отсутствии строгих правил, но все это было мне неизвестно тогда».
Был лишён наследства отцом, который в 1750 отказался от общения с сыном «за ево ко мне руганье». В расчёте на большие награды от имп. Елизаветы Петровны в 1752 совместно с обер-гофмейстером Н.Н. Чоглоковым и его женой, двоюродной сестрой императрицы обер-гофмейстериной М.С. Чоглоковой (урождённая Гендрикова), организовал сложную придворную интригу, завершившуюся в августе/сентябре того же года переходом супружеских отношений Петра Фёдоровича и Екатерины Алексеевны из состояния де-юре в состояние де-факто. Предположительно, вскоре без обнародования указа о награждении удостоен малого креста ордена Св. Екатерины на Андреевской ленте (при этом с 1765 Салтыков упоминался как «ордена Святыя Анны кавалер», однако данных, подтверждающих его награждение этим орденом, не обнаружено). Участвовал в установлении дружественных связей (впоследствии фактически превратились в союзнические отношения против Петра Фёдоровича) великой княгини с канцлером графом А.П. Бестужевым-Рюминым. По инициативе Петра Фёдоровича направлен к шведскому королю Адольфу Фредрику (двоюродному дяде великого князя и родному дяде Екатерины Алексеевны) с сообщением о рождении 20.09.1754 у великокняжеской четы сына – великого князя Павла Петровича (будущий император Павел I); вероятно, должен был также наладить неофициальные контакты великокняжеской семьи с одним из её ближайших родственников. Во время его отсутствия великий канцлер, граф А.П. Бестужев-Рюмин, присылал великой княгине Екатерине все известия, получавшиеся от него и депеши Н.И. Панина, в то время русского посланника в Швеции.
Чрезвычайный посланник в Гамбурге и в Нижнесаксонском округе Священной Римской империи (назначен указом Елизаветы Петровны от 6.12.1754, прибыл к месту службы 21.06.1755, отозван 15.09.1760 по решению Конференции при Высочайшем дворе). Под контролем А.П. Бестужева-Рюмина в середине 1750-х осуществлял обмен письмами (переписка запрещена императрицей в 1745) между Екатериной Алексеевной и её матерью княгиней Анхальт-Цербстской Иоганной Елизаветой (проживала в Гамбурге у своей матери Альбертины Фредерики до её смерти в конце 1755; после возвращения княгини в Цербст гонцом выступал младший брат Салтыкова А.В. Салтыков). Тяготясь дипломатической службой, приобрёл к весне 1756 близ Гамбурга загородный дом, занялся садоводством и разведением американских «зверков да птичек». Живя не по средствам, взял кредиты у гамбургских банкиров (расплачивался с ними ещё во 2-й половине 1770-х). Ходатайствовал о разрешении (дано указом Сената от 30.07.1758) саксонскому фабриканту И.Ф. Леману открыть в С.-Петербурге живописную шпалерную мануфактуру для производства дорогих обоев, живописных украшений для карет и другого. В беседе с французским резидентом в Гамбурге М. де Шампо о жизни российского императорского двора поделился сверхсекретными сведениями о личной жизни великокняжеской четы, информацией о политических контактах арестованного 14.02.1758 в С.-Петербурге Бестужева-Рюмина и Екатерины Алексеевны, а также похвастался, что имел у великой княгини определённый успех. Информация Салтыкова, переданная де Шампо в государственный секретариат по иностранным делам Франции в депеше от 8.09.1758, не привлекла внимания французского представителя в Российской империи П.-Ф. де Галюцци маркиза де Л’Опиталя, однако во время Французской революции стала политическим орудием против Павла I: рассказ Салтыкова получил огласку в сильно искажённом виде в сочинениях французских писателей Ж. Л. Кастера и Ж.-Ш. Тибо де Лаво «Жизнь Екатерины II, императрицы России» (1797, том 1, раздел «Предыстория российской революции в 1762»; книга издана анонимно, в 1800 и 1809 вышла с указанием автора под названием «История Екатерины II, императрицы России») и «История Петра III, императора России» (1799, книга 3, главы 12–14, впервые переведённые на русский язык в 2019) соответственно. Текст депеши де Шампо, ошибочно рассматривающийся в историографии как намеренная дезинформация, инициированная вице-канцлером графом Священной Римской империи М.И. Воронцовым, выявил и в 1889 впервые опубликовал В. А. Бильбасов, ряд отрывков включил в книгу «Роман одной императрицы» К. Валишевский (1893, издан на русском языке А. С. Сувориным в 1908), в переводе на русский язык депешу частично опубликовал П. И. Бартенев в «Русском архиве» в 1904 (книга 2, выпуск 8).
Из Гамбурга Салтыков вместе с супругой уехал во Францию для лечения водами, однако поселился в Париже, где вёл весёлый образ жизни, став клиентом местных банкиров. По уточнённым данным, за долги и «дурные проделки» на некоторое время был заключён в замок Большой Шатле, откуда выпущен после обещания погасить задолженность: оставив жену фактически в заложниках у кредиторов, вернулся в Российскую империю в поисках денежных средств.
В начале правления имп. Екатерины II получил возможность восстановить её доверие и возвратиться к супруге: 22.07.1762 назначен чрезвычайным посланником и полномочным министром во Франции с выдачей «на проезд» к месту службы и «исправление экипажа» значительной суммы в размере 10 тысяч руб. (выехал из С.-Петербурга не позднее начала сентября 1762, но из-за болезни приступил к исполнению обязанностей в феврале 1763). Определён 22.08.1763 на должность чрезвычайного посланника и полномочного министра при имперском собрании Священной Римской империи в Регенсбурге на место бывшего там И.М. Симолина, отправлявшегося в Дрезден. Салтыков получил 5 тысяч руб. на проезд. Осенью 1763 – весной 1764 гг., однако, после попытки покинуть столицу Франции, не рассчитавшись по кредитам, удерживался французскими властями, отказывавшими ему в королевской отпускной аудиенции. Требование французской дипломатии, предъявленное Екатерине II, принудить Салтыкова расплатиться с долгами до отъезда из Парижа вызвало решительный протест российской стороны, поскольку аккредитованные дипломаты «ни персоною, ни имением» никем, кроме императрицы, «судимы быть не могут». Опасаясь нового ареста, Салтыков заложил орден Святой Екатерины, но не смог его выкупить (за выкуп по распоряжению императрицы отвечал Н.И. Панин – старший член Коллегии иностранных дел). Пока Салтыков пребывал в Париже, назначение Симолина в Дрезден оказалось ненужным, и Панин предложил императрице оставить его в Регенсбурге, а в Дрезден послать Салтыкова. 29.12.1763 Екатерина наложила на это предложение резолюцию: «Для меня особливо теперь все равно, Салтыков ли или Симулин, понеже с саксонским двором ныне менее дел будет, как прежде ожидать надлежало, а кто умнее, тому книги в руки». А весной 1764, когда Панин снова предложил послать Салтыкова в Дрезден, Екатерина собственноручно приписала: «Разве он еще недовольно шалости наделал? Но если вы за него поручаетесь, то отправьте его, только он везде будет пятое колесо у кареты». В итоге назначение состоялось и в 1764–1766 Салтыков был полномочным министром в Саксонии. В 1760-е – начале 1770-х числился при императорском дворе в чине действительного камергера. Избран 10.12.1779 предводителем дворянства Арзамасского уезда Нижегородского наместничества, 17.12 того же года – Нижегородским губернским предводителем дворянства, однако на следующий день отказался вступить в эту должность по состоянию здоровья. Последние годы жизни снимал покои в доме тайного советника князя М.В. Долгорукова в Москве (ныне Дом Союзов). Скончался в Москве (по записи в метрической книге церкви Св. Анастасии Узорешительницы, на 62-м году жизни 24.09.1784, хотя есть и другие версии даты смерти), похоронен в родовом селе Выездная Слобода Арзамасского уезда.
Был женат с 29.01.1749 на фрейлине Елизаветы Петровны Матрёне Павловне Балк (1729/1730-1813), дочери тайного советника П.Ф. Балк-Полева (1690-1743). Она скончалась в собственном доме в Москве, на углу Большой Дмитровки. Переулок возле этого дома получил название Салтыковского. Матрена Павловна известна своими богатыми вкладами в Успенский собор. Супруги имели единственную дочь Марию Сергеевну (1750-1752).
