Граф, действительный камергер (с 1803), тайный советник (с 12.12.1807). Сын генерал-фельдмаршала графа Валентина Платоновича Мусина-Пушкина (1735-1804) от брака с княжной Прасковьей Васильевной Долгоруковой (1754-1826), дочерью генерал-фельдмаршала В.М. Долгорукова-Крымского; внук П.И. Мусина-Пушкина. С 1792 учился в Геттингенском университете, с 1793 камергер при дворе вел. князя Александра Павловича. После женитьбы в 1793 на своей троюродной сестре графине Екатерине Яковлевне Брюс (1776-1829), дочери Московского генерал-губернатора Я.А. Брюса, получил разрешение присоединить к своей фамилии девичью фамилию жены. В 1796-1800 - посланник в Королевстве обеих Сицилий. 3.0.1.1797 произведён в действительные статские советники. С 1800 в отставке с оставлением при Коллегии иностранных дел, в которой служил до 1812. С 22.08.1827 по 1834 - обер-шенк. За службу удостоен орденов Св. Иоанна Иерусалимского командорского креста, Св. Анны 1-й степ. (18.11.1806), Св. Александра Невского (5.12.1828) - «в воздание за усердную … службу и за ревностное исполнение … особо данного поручения» - в качестве Верховного маршала возглавить Печальную комиссию «для учинения нужных распоряжений к погребению тела» скончавшейся 24.10.1828 имп. Марии Фёдоровны, вдовы имп. Павла I.
В 1800-1820-х годах тесно связан с литературными и театральными кругами С.-Петербурга, был хорошо знаком с А.С. Пушкиным. Руководитель и почётный член нескольких масонских лож. Член репертуарного комитета при Дирекции Императорских театров. С 1835 был председателем Императорского общества поощрения художеств - первой и долгое время единственной в России негосударственной организации, опекавшей изобразительное искусство. Сам Мусин-Пушкин-Брюс собирал коллекцию западноевропейской живописи, скульптуры и фарфора. Имел репутацию «щёголя». Скончался в Москве, похоронен на кладбище Симонова монастыря.
Семейная жизнь Мусина-Пушкина-Брюса не сложилась: жена его не интересовала, в 1796 Екатерина Яковлевна уехала в Италию, в 1800 обратилась с прошением к имп. Павлу I, где сообщала, что Мусин-Пушкин изменил свою фамилию и вступил в её наследственные права без её ведома. Указом Павла I от 19.05.1800 опекунами её имения были назначены сенаторы Г.Р. Державин и А.В. Алябьев. В 1804 обратилась к имп. Александру I с просьбой о расторжении брака, поскольку он «...по степени родства крови был совершён против законов супружества...против правил святых отец». В просьбе было отказано, после чего Мусина-Пушкина-Брюс вернулась в Италию, продала земли и мущество, принадлежащее ей в России, и занялась благотворительностью. С 1818 через С.-Петербургский банк как минимум 55 человек стали её пожизненными пенсионерами, также крупная сумма была положена ей на счёт Николаевского сиротского института. В Италии вступила в гражданский брак, в котором родила сыновей Камилла и Александра, получивших титул графов Гритти.
В свою очередь, Мусин-Пушкин-Брюс имел трёх внебрачных дочерей, получивших фамилию Темировы, от актрисы Нимфодоры Семёновны Семёновой (1788-1876), которую долгие годы содержал: Прасковью Васильевну (ум. 1842), замужем за князем И.А. Гагариным; Екатерину Васильевну, замужем за генерал-майором Н.Д. Бологовским; Марию Васильевну, замужем за Петровым.
