Граф (с 25.11.1779), действительный тайный советник (с 24.11.1783). Из дворянского рода, восходящего к XV в. Сын Семёна Петровича (по другим источникам - Львовича) Мусина-Пушкина от брака с дворянкой Костюриной. Службу начал в гвардии. С 9.07.1752 состоял в чине поручика при посольстве в Вене. С 12.11.1756 - надворный советник и резидент в Данциге (положено жалование 3 тысячи рублей в год и 2 тысячи рублей на проезд), верительную грамоту вручил 12.04.1757. В середине февраля 1758 был вызван генералом В.В. Фермором в занятый им в ходе Семилетней войны Кенигсберг для консультаций по вопросу занятия русскими войсками Данцига. 20.12.1758 имп. Елизавета Петровна предписала Мусину-Пушкину объявить гданьскому магистрату неудовольствие из-за противодействия проходу через город российских судов с хлебом, а 4.03.1759 - объявить, что если прусское войско будет допущено в городские укрепления, то магистрат будет считаться сообщником неприятеля. В 1760 получал из С.-Петербурга различные предписания, касающиеся военного времени: от содействия высадке в Гданьске 9 тысяч присланных из России рекрутов и сопровождения их до реки Вислы до сочинения «возражения на составленную прусским в Гданске резидентом пиесу, относящуюся к поношению и бесславию российского войска по случаю происшедшей в Гданске ссоры между российскими военными и служителями прусского резидента».
С 26.09.1760 полномочный министр в Гамбурге с производством в советники канцелярии. Принимал участие в распространении в германских землях содержания манифеста имп. Екатерины II от 22.07.1763 «О дозволении всем иностранцам, в Россию въезжающим, поселяться в которых губерниях они пожелают и о дарованных им правах»: предложил нанимать специальных агитаторов из местного населения, которые бы распространяли содержание манифеста среди крестьян. Предложение было поддержано Канцелярией опекунства иностранных колонистов.
После смерти А.Л. Гросса в 1765 аккредитован в Лондоне с чином (с 7.12.1765) статского советника. В 1768 переведён в Гаагу, но в 1769 возвращён в Лондон, где оставался до 1779.
Депеши, отсылавшиеся Мусиным-Пушкиным из Лондона, были слабы в анализе политической ситуации (он даже вызвал гнев Екатерины II, не уведомив её об объявлении Испанией войны Англии, и императрица узнала об этом из газет). Более интересны его донесения, касающиеся государственных учреждений и промышленности Англии, которые Екатерина II внимательно прочитывала (в частности, он впервые приводил статистические таблицы). Мусин-Пушкин особо ратовал за участие русских купцов во внешних торговых отношениях, находившихся всецело в руках иностранцев, предлагал учредить в Петербурге «генеральную купеческую компанию» наподобие английской. Принимал деятельное участие в покупке Екатериной II знаменитой коллекции живописи Роберта Уолпола 1-го графа Орфорда. В декабре 1778 через Мусина-Пушкина к императрице обратился внук коллекционера, Джордж Уолпол 3-й граф Орфорд, с предложением купить собрание деда. Несмотря на поднятую в парламенте кампанию с целью покупки картин в национальную собственность, через два месяца они были приобретены Екатериной II за 40 тысяч фунтов. Коллекция Уолпола обогатила собрание Эрмитажа картинами Рубенса, Ван Дейка, Иорданса, Рембрандта, работами Пуссена и других мастеров. В Лондоне Мусин-Пушкин жил в наемном посольском доме на Grosvenor Street, где радушно принимал многих русских путешественников, в том числе графиню Е.Р Дашкову.
С 1779 - посланник в Стокгольме. 25.11.1779 возведён императором Иосифом II в графское достоинство Священной Римской империи. С 24.11.1783 сенатор, с 14.05.1791 в отставке.
Первым браком был женат на графине Софье Алексеевне Вахтмейстер (1739-1777), дочери графа А.В. Вахтмейстера, камергера и воспитателя имп. Петра III; вторым браком - на графине Елизавете Фёдоровне (Шарлотте-Амалии-Изабелле) Вартенслебен (1758-1835). Детей не имел, с его смертью пресёкся второй графский род Мусиных-Пушкиных.
В период 1756-1767 посвящён в Гамбурге в масонскую ложу системы «строгого послушания» под именем «Сидящего на слоне» («Eques ab Elephante»). В 1777 вошел в капитул тамплиеров. Он распространял в России систему «строгого послушания» и намеревался основать колонию тамплиеров в Саратове в среде немецких поселенцев.
